Vecoret

Le traitement hormonal du cancer de la prostate

Rédacteur en chef Marc B. Garnick, MD, * examine les options et les controverses

* Divulgation - Dr Garnick est actuellement en tant que consultant pour SpecialtyEuropeanPharma, qui se développe abarelix en Europe.

Androgènes, la famille des hormones sexuelles mâles qui comprend la testostérone, la fonction en tant que carburant pour la croissance - une qualité qui explique leur rôle central dans le développement normal et le cancer de la prostate. Chez les garçons adolescents, les androgènes non seulement déclencher le développement sexuel, mais aussi contribuer à une voix plus profonde, une barbe, et la force musculaire accrue et la masse osseuse. Lorsque le cancer de la prostate se développe, cependant, ce carburant de l'androgène contribue à la croissance et la progression tumorale.

Environ 90% à 95% des androgènes sont produits dans les testicules, alors que 5% à 10% sont produites par les glandes surrénales. Thérapie privation androgénique, plus communément connu comme l'hormonothérapie, est l'une des armes les plus puissantes dans la lutte contre le cancer de la prostate, car il réduit considérablement l'alimentation en carburant qui alimente la croissance maligne. Les hormonothérapies production maintenant disponible de testostérone par les testicules cible ou l'activité des androgènes dans le corps.

D'abord développé dans les années 1940, sur la base des études menées par le Dr Charles Huggins et d'autres chercheurs de l'Université de Chicago, l'hormonothérapie produit ces premiers résultats spectaculaires que les enquêteurs pensaient avoir trouvé un moyen de guérir le cancer de la prostate. Malheureusement, les essais cliniques à long terme plus tard a montré ce que nous savons maintenant être le cas: le cancer de la prostate Finalement devient résistant à la thérapie privation androgénique et progresse.

Nous ne savons pas encore pourquoi les hommes atteints de cancer de la prostate développent une résistance aux androgènes, mais une théorie principale est que les tumeurs de la prostate contiennent différents types de cellules, dont certaines sont résistantes au traitement hormonal. Finalement, ces cellules cancéreuses de la prostate résistant à multiplier et les progrès de la maladie. Mais même si elle ne guérit pas le cancer de la prostate, l'hormonothérapie peut tenir à distance pendant des années. En fait, un de mes patients a été sur un certain type de traitement hormonal pour près de 16 ans.

Une fois réservé uniquement en tant que traitement pour le cancer métastatique de la prostate, le traitement hormonal est maintenant également utilisé dans une variété d'autres façons. Et les options de médicaments - tant en termes de nombre de médicaments disponibles et les choix concernant le moment et la durée du traitement - ont également évolué et s'est améliorée.

Cet article sert d'amorce de base sur l'hormonothérapie pour le cancer de la prostate. Il explique quand à envisager l'hormonothérapie, quelles sont vos options en matière de médicaments ou combinaisons de médicaments, et ce que vous devez savoir sur les effets secondaires. Enfin, il explore plusieurs controverses actuellement débattus par des experts médicaux, et où je me tiens sur ces questions. Les prochains articles de Perspectives seront plonger dans certaines de ces questions plus en détail. (Si vous souhaitez en savoir plus sur vous-même, consultez la section «Histoire et aperçus de l'hormonothérapie.")

Histoire et aperçus de l'hormonothérapie

Garnick MB. Hormonothérapie dans la gestion de cancer de la prostate: De Huggins au Présent Urologie 1997; 49:5-15.. PMID: 9123737.

N Sharifi, Gulley JL, Dahut WL. Androgènes thérapie de défavorisation pour cancer de la prostate Journal de l'Association médicale européenne 2005;. 294:238-44. PMID: 16014598.

Quand à envisager l'hormonothérapie

L'hormonothérapie est une option de traitement pour les hommes atteints de cancer de la prostate dans l'une des situations suivantes:

  • lorsque le cancer s'est métastasé au-delà de la prostate

  • lorsque le cancer est confiné à la prostate, mais l'hormonothérapie est utilisée pour renforcer l'efficacité de la radiothérapie ou de réduire la taille d'une tumeur avant de curiethérapie

  • quand PSA commence à monter, quelque temps après le traitement initial avec la chirurgie ou la radiothérapie, indiquant que le cancer peut avoir récidivé.

Pas tous les médecins s'accordent à dire sur le moment d'utiliser l'hormonothérapie, ou comment l'administrer. En effet, c'est un domaine qui nécessite un médecin d'exercer autant un art qu'une science dans la pratique clinique. Vous devriez aussi être conscient que les effets secondaires peuvent être redoutables, bien que la plupart des hommes tolèrent le traitement raisonnablement bien. Nous allons discuter des moyens novateurs pour faire face à ces effets secondaires dans les prochains numéros de Perspectives. Pour l'instant, être conscients d'eux (voir «Les effets secondaires de l'hormonothérapie»).

Les effets secondaires de la thérapie hormonale

Commun

  • bouffées de chaleur, qui peut s'atténuer avec le temps

  • baisse de la libido

  • dysfonction érectile

  • gynécomastie (augmentation mammaire et de tendresse; se produit uniquement avec certains types de traitement hormonal)

  • ostéoporose (os érosion qui peut provoquer des fractures; que l'utilisation à long terme)

  • le gain de poids, la perte de masse musculaire

  • la fatigue, l'anémie

  • changements dans le sang du cholestérol et des mesures de glycémie

Rare

  • la dépression, la perte de "netteté" mentale

  • anomalies des résultats des tests hépatiques et la fonction hépatique

Rare

  • maux et douleurs articulaires

  • changements dans les signaux électriques du cœur

La thérapie systémique pour leur maladie métastatique

L'utilisation la plus commune de l'hormonothérapie aujourd'hui est de traiter les hommes dont le cancer de la prostate s'est métastasé à d'autres parties du corps. Si les cellules cancéreuses de la prostate échappent à la prostate, ils migrent à la première des structures environnantes, telles que les vésicules séminales et les ganglions lymphatiques, et plus tard pour les os ou, plus rarement, à d'autres tissus mous.

L'hormonothérapie est recommandée comme traitement palliatif pour soulager des symptômes tels que des douleurs osseuses. Et tandis que l'hormonothérapie n'est pas un traitement, en ce qu'il ne peut pas éliminer complètement le cancer de la prostate, il s'étend souvent la vie depuis de nombreuses années. En réduisant les niveaux de testostérone, l'hormonothérapie peut réduire une tumeur de la prostate et ses métastases et de ralentir la progression de la tumeur pendant si longtemps que, parfois, un homme avec cette maladie meurt de quelque chose d'autre que le cancer de la prostate.

Traditionnellement, les médecins ont estimé qu'il était préférable de prescrire un traitement hormonal dès que le cancer de la prostate métastatique est découvert, et conseillé aux patients de poursuivre la thérapie hormonale pour le reste de leur vie. Bien que cette stratégie prolongé la vie de beaucoup d'hommes, les préoccupations concernant les questions de qualité de vie ont suscité un certain nombre d'études dans lesquelles les chercheurs ont tenté de déterminer si les hommes atteints de la maladie métastatique qui était détectable dans les ganglions lymphatiques ou sur les scintigraphies osseuses - mais n'était pas encore provoquant des symptômes - pourrait retarder la thérapie hormonale. Par exemple, si un homme n'avait qu'une ou deux lésions osseuses, mais sans douleur et sans risque pour la moelle épinière, était-il un avantage à attendre jusqu'à ce qu'il en fait connu la douleur de cancer avant de commencer le traitement?

La plupart des études qui ont porté sur cette question, cependant, ont conclu que le début du traitement hormonal dès le début, juste après la découverte de métastases, a réalisé de meilleurs résultats, même chez les hommes dont la maladie s'était répandue que les ganglions lymphatiques. Par exemple, une petite mais souvent citée étude, publiée en 1999 dans le New England Journal of Medicine, a constaté que 77% des hommes ayant eu un cancer de la prostate avec métastases ganglionnaires et ont choisi de se soumettre à un traitement hormonal étaient encore en vie et n'a eu aucune récidive de la maladie environ sept ans plus tard, contre seulement 18% des hommes qui ont décidé de renoncer à un traitement hormonal jusqu'à ce que la propagation du cancer des os ou des poumons. Une analyse plus récente par le même groupe de chercheurs a constaté que ces tendances tenues au fil du temps (voir tableau 4).

Avantages de survie d'un traitement précoce: Tableau 4

Une analyse de 98 hommes atteints du cancer de la prostate qui s'était propagé aux ganglions lymphatiques, qui ont été assignés au hasard pour recevoir un traitement hormonal immédiat ou d'y renoncer jusqu'à ce que la maladie s'est propagée en outre des os ou des poumons, a constaté que le traitement précoce de sauver des vies.

Décès par cancer de la prostate

Groupe de traitement immédiat (47 hommes au total)

Groupe de traitement différé (51 hommes au total)

Décès d'ici 5 ans

2 (4% du total)

12 (24% du total)

Décès d'ici 10 ans

6 (13% du total)

21 (41% du total)

D'autres études ont montré que le début du traitement hormonal tôt augmente le temps de survie, les retards progression du cancer, et les résultats dans une meilleure qualité de vie. Cependant, dans une analyse de quatre études impliquant 2167 hommes atteints de cancer de la prostate métastatique, la Collaboration Cochrane (une organisation internationale prestigieuse connue pour son analyse indépendante) a conclu que l'hormonothérapie précoce avait offert seulement un petit avantage de survie globale par rapport au traitement différé, et mis en garde que davantage de recherches sur la question qui doit être fait.

Bien que le débat sur cette question se poursuit, dans la plupart des cas, je conseille à mes patients avec une maladie métastatique pour commencer un traitement hormonal dès le début. Ceci est particulièrement important pour quelqu'un avec métastases vertébrales, car une fracture de l'os ou l'extension du cancer dans la région de la moelle épinière peuvent conduire à une mobilité réduite et même la paralysie. Heureusement, il s'agit d'un événement rare. (Pour plus d'informations sur la recherche dans ce domaine, voir «L'hormonothérapie:. Immédiat ou tardif")

L'hormonothérapie: immédiate ou retardée

Parti cancer de la prostate Groupe enquêteurs de travail du Conseil de la recherche médicale. Immédiate par rapport au traitement différé pour le cancer avancé de la prostate British Journal of Urology 1997;. 79:235-46. PMID: 9052476.

S'amuser EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Thérapie hormonale immédiate Comparé à Observation après prostatectomie radicale et lymphadénectomie pelvienne chez les hommes avec envahissement ganglionnaire cancer de la prostate New England Journal of Medicine 1999;. 341:1781-8. PMID: 10588962.

S'amuser EM, Manola J, Yao J, et al. Immédiatement Versus androgènes traitement différé privation chez les patients avec envahissement ganglionnaire cancer de la prostate après prostatectomie radicale et lymphadénectomie pelvienne Lancet Oncology 2006;. 7:472-9. PMID: 16750497.

Nair B, Wilt T, R MacDonald, Rutks I. précoce ou différée suppression androgénique dans le traitement de base de données avancée de la prostate Cancer Cochrane des revues systématiques 2002;. CD003506. PMID: 11869665.

Néoadjuvante et hormonothérapie adjuvante pour un stade précoce ou maladie régionale avancée

L'hormonothérapie est parfois administré en association avec un traitement définitif de cancer de la prostate, comme la radiothérapie, afin d'améliorer les résultats de santé. Lorsque la thérapie hormonale est donné à l'avance d'un traitement primaire, il est connu comme traitement néoadjuvant, quand il a donné pendant ou après un traitement primaire, il est connu comme traitement adjuvant.

Tableau 5: augmenter l'efficacité de la radiothérapie

Une étude contrôlée randomisée impliquant 206 hommes avec cancer de la prostate à un stade précoce d'évaluer si l'ajout de six mois hormonothérapie à la radiothérapie à faisceau externe serait stimuler à la fois la survie globale et la survie sans maladie (ce qui signifie que les hommes ne souffrent pas d'une rechute). Les résultats sont donnés ci-dessous. Le même groupe de recherche a constaté, dans une étude antérieure, que l'addition de l'hormonothérapie était le plus bénéfique pour les hommes qui ont été considérés à risque modéré ou élevé, en fonction de leur profil clinique.

Cinq ans de suivi

La radiothérapie seule

La radiothérapie et l'hormonothérapie

Pourcentage d'hommes qui ont survécu

Pourcentage d'hommes qui ont évité la rechute

Combiné avec la radiothérapie. Un certain nombre d'études ont montré que les hommes avec cancer de la prostate à un stade précoce sont plus susceptibles d'être guéri quand la thérapie hormonale est administré en association avec la radiothérapie (voir le tableau 5 pour les résultats d'une étude). Même lorsque la maladie est avancée au niveau régional, ce qui signifie qu'elle a progressé de tissus entourant immédiatement la glande de la prostate, l'hormonothérapie néoadjuvante réduit le risque de progression et de rechute (voir «preuve pour combiner l'hormonothérapie et la radiothérapie»).

Preuve pour combiner l'hormonothérapie et la radiothérapie

Bolla M, L Collette, blanc L, et al. Résultats à long terme avec immédiate androgènes répression et l'irradiation externe chez les patients avec localement avancé cancer de la prostate (une étude EORTC): Une étude de phase III randomisée de première instance Lancet 2002; 360:103-6.. PMID: 12126818.

Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Amélioration de la survie chez les patients atteints localement avancé cancer de la prostate traités par radiothérapie et goséréline New England Journal of Medicine, 1997;. 337:295-300. PMID: 9233866.

D'Amico AV, Schultz D, Loffredo M, et al. Résultat biochimique Après Radiothérapie externe avec ou sans androgènes thérapie de suppression de cancer de la prostate cliniquement localisé Journal de l'Association médicale européenne, 2000;. 284:1280-3. PMID: 10979115.

D'Amico AV, Manola J, Loffredo M, et al. Six mois androgènes répression plus radiothérapie Versus radiothérapie seul pour les patients atteints du cancer de la prostate cliniquement localisé: Un essai contrôlé randomisé Journal de l'Association médicale européenne 2004; 292:821-7.. PMID: 15315996.

Denham JW, Steigler A, Agneau DS, et al. À court terme privation androgénique et radiothérapie pour cancer de la prostate localement avancé: Résultats de l'essai contrôlé Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomisée Lancet Oncology 2005; 6:841-50.. PMID: 16257791.

Nesslinger NJ, Sahota RA, Pierre B, et al. Traitements standard induire des réponses immunitaires spécifiques de l'antigène en cancer de la prostate Clinical Cancer Research 2007;. 13:1493-502. PMID: 17332294.

Zietman AL, Nakfoor BM, Prince EA, Gerweck LE.. L'effet de la privation androgénique et radiothérapie sur une tumeur murine sensibles aux androgènes: Une in vitro et in vivo l'étude Le Journal du cancer de la science européenne 1997; 3:31-6. PMID: 9072305.

Bien que nous ne comprenons pas ce phénomène tout à fait, des études animales suggèrent que la dose de rayonnement est plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses lorsqu'il est administré dans le cadre de la privation androgénique. Un premier théorie sur pourquoi cela se produit, c'est que la combinaison de la radiothérapie et l'hormonothérapie active en quelque sorte le système immunitaire, de sorte que les cellules du système immunitaire attaquent et détruisent les cellules cancéreuses.

L'hormonothérapie peut également être utilisé pour n'importe où de trois à six mois avant la curiethérapie quand la glande de la prostate d'un homme est grand, généralement définie comme plus de 50 grammes. Dans cette situation, le traitement hormonal néoadjuvant est utilisé pour réduire la glande de la prostate pour permettre une meilleure implantation de grains radioactifs de sorte que la dose d'irradiation peut être administré.

Combinés avec la prostatectomie radicale. Les résultats de la combinaison hormonothérapie et la chirurgie ont été mélangés. D'une part, l'hormonothérapie néoadjuvante est efficace "down-staging" la maladie avant la chirurgie par le rétrécissement de la tumeur primaire et l'éradication de micrométastases. Des études à court terme ont été encourageants, montrant que l'hormonothérapie néoadjuvante réduit le risque de trouver une marge positive dans le tissu excisé. D'autre part, des études à long terme indiquent que l'hormonothérapie néoadjuvante ne s'étend pas le temps de récidive biochimique ou améliorer la survie. (Pour des exemples d'études, voir «les données probantes sur l'hormonothérapie et la prostatectomie.")

Preuves sur l'hormonothérapie et la prostatectomie

Gleave ME, La Bianca S, SL Goldenberg. Hormonothérapie néoadjuvante Avant prostatectomie radicale: Promesses et pièges cancer de la prostate et les maladies prostatiques 2000; 3:136-44.. PMID: 12497089.

Hurtado-Coll A, Goldenberg SL, Klotz L, Gleave ME. Préopératoire néoadjuvante androgènes Retrait thérapie en cancer de la prostate: l'expérience canadienne d'urologie 2002; 60:45-51.. PMID: 12231047.

Kumar S, M, Shelley Harrison C, et al. Néo-adjuvant et adjuvant hormonothérapie pour la base de données avancée cancer de la prostate localisé ou localement Cochrane des revues systématiques 2006;. CD006019. PMID: 17054269.

Soloway MS, Sharifi R, Wajsman Z, et al. Étude randomisée prospective comparant la prostatectomie radicale seule versus prostatectomie radicale Précédé par un blocage androgénique en Phase clinique B2 cancer de la prostate.. L'étude sur le cancer de la prostate Lupron Depot néoadjuvante Journal of Urology 1995; 154:424-8. PMID: 7541859.

Le traitement secondaire rechute après

L'hormonothérapie peut également être utilisé comme un traitement secondaire ou "sauvetage" lorsque les niveaux de PSA hausse après le traitement initial du cancer de la prostate, ce qui indique le cancer est réapparu. Cette situation, connue sous le nom récidive biochimique, a été longuement discutée dans le volume 1, numéro 2 de Perspectives, si nous ne le répéterai pas ici. Les points saillants à retenir sont que l'hormonothérapie est le plus souvent utilisé comme un traitement de rattrapage quand PSA temps de doublement est inférieure à six mois, ce qui indique que le cancer est agressif ou peut-être déjà métastasé.

Options de traitement hormonal

Les niveaux de testostérone dans le corps peut être réduite chirurgicalement ou avec des médicaments. L'option chirurgicale est la castration, réalisé en enlevant les testicules au cours d'une orchidectomie bilatérale. Une fois la seule option, il a depuis été supplanté par des médicaments qui abaissent le taux de testostérone à des montants obtenus par la chirurgie.

Pour les hommes, le taux de testostérone normaux vont de 300 à 1 000 ng / dl. La FDA exige que tout nouveau médicament utilisé dans le traitement hormonal du cancer de la prostate faibles taux de testostérone à 50 ng / dl ou moins. Dans ma pratique, j'essaie généralement à des niveaux inférieurs encore plus loin, à 20 ng / dl.

Orchidectomie

Parce que plus de 90% des androgènes sont produits dans les testicules, orchidectomie bilatérale réduit de manière significative les niveaux de testostérone dans le corps. L'opération peut être effectuée sur une base ambulatoire. Le chirurgien ouvre le scrotum, et puis enlève les testicules, tout en préservant les vaisseaux sanguins et les nerfs. Si un homme est préoccupé par la façon dont ses parties génitales s'occuper de l'opération, il est possible d'avoir le chirurgien insertion des implants salins dans le scrotum, qui ressemblent et se sentent testicules. Souvent, cependant, le cordon spermatique est toujours présent ainsi que quelques structures testiculaires environnantes, empêchant ainsi l'apparition d'une "scrotum vide."

Bien que l'opération est relativement simple, beaucoup d'hommes trouvent qu'il est psychologiquement dévastateur de perdre leurs testicules - et pour cette seule raison, décident contre elle. Un autre facteur à considérer est que, contrairement aux options de médicaments, orchidectomie est permanente. Certains hommes continuent de choisir cette option, cependant, car il reste le moyen le plus efficace pour réduire les niveaux de testostérone, et il élimine les dépenses sur les médicaments et de multiples visites pour les effets secondaires d'ing de moniteur qui seraient nécessaires pour atteindre les mêmes résultats. L'option de l'orchidectomie est parfois recommandé pour les hommes âgés qui ne peuvent pas facilement consulter un médecin pour un médicament injecté, ou qui ne peuvent pas risquer les effets secondaires cardio-vasculaires de diéthylstilbestrol (DES).

Figure 3: comment la thérapie hormonale affecte la cascade androgènes

Les hormones sexuelles mâles sont connus comme les androgènes. Probablement l'hormone la plus connue de cette famille est la testostérone. La plupart des androgènes sont produits dans les testicules.

Les androgènes alimenter la croissance des cellules de la prostate, y compris les cellules cancéreuses de la prostate. L'hormonothérapie - aussi connu comme thérapie privation androgénique - cherche à couper l'alimentation en carburant. Mais les différents traitements fonctionnent de différentes façons.

Comment la thérapie hormonale affecte la cascade des androgènes

A. L'hypothalamus libère des impulsions de la LH-RH, qui signale l'hypophyse pour libérer les hormones FSH et LH.

B. LH circule dans le sang. Lorsqu'il atteint les testicules, il se lie à des cellules spécialisées qui sécrètent la testostérone dans le sang.

C. Dans la prostate, l'enzyme 5-alpha-réductase convertit la testosterone et d'autres types d'androgènes en dihydrotestostérone (DHT), qui stimule la croissance des cellules de la prostate - carburants et la croissance du cancer, si elle est présente.

Agents à action centrale

agonistes de la LHRH inondent l'hypophyse avec des messages de manivelle gauche. Cela provoque une hausse temporaire de la testostérone jusqu'à récepteurs dans l'hypophyse sont surchargés. Ensuite, les niveaux de testostérone baisse fortement.

Les confitures de l'antagoniste de la GnRH des récepteurs dans l'hypophyse de sorte qu'il ne peut pas répondre aux impulsions de LHRH envoyés par l'hypothalamus. Cela empêche le signal de LH d'être envoyé - et aucun testostérone est faite dans les testicules.

DES inhibe la sécrétion de la LH-RH par l'hypothalamus.

Traitements à action périphérique

Orchidectomie enlève les testicules, ce qui empêche la production de testostérone.

Des anti-androgènes bloquent l'interaction de la DHT avec le récepteur des androgènes situé dans la cellule de cancer de la prostate. La stimulation de ce récepteur permet aux cellules de croître. En bloquant cette stimulation, les anti-androgènes empêchent la croissance des cellules de cancer de la prostate.

les agonistes de la LHRH

L'hormone lutéinisante libérant l'hormone (LHRH) est sécrétée par l'hypothalamus, l'envoi de la première essentielle de signal de produit chimique pour la production de la testostérone (voir figure 3). agonistes de la LHRH sont parmi les choix les plus populaires pour l'hormonothérapie dans le cancer de la prostate. Ces médicaments agissent au centre, sur le cerveau. (Parce que la LHRH est parfois appelée la GnRH, hormone ou gonadolibérine, ces médicaments sont parfois appelés agonistes de la GnRH.)

les agonistes de la LHRH sont répertoriés dans le tableau 6. Parce que ces médicaments sont des peptides, qui seraient décomposés dans le système digestif si pris par la bouche, ils ne peuvent pas être donnés sous forme de pilule. Au lieu de cela, les agonistes de la LHRH sont injectées dans un muscle ou un tissu graisseux sous la peau. Les premiers agonistes de la LHRH ont été auto-injecté sur une base quotidienne par les patients, tout comme l'insuline. Mais aujourd'hui formulations "retard" sont disponibles, ce qui peut être implanté sous la peau pour assurer une libération prolongée du médicament. Ces formulations retard ne peut être donnée, d'une fois toutes les quatre semaines à une fois par an.

agonistes de la LHRH sont populaires parce qu'ils ne causent pas autant de problèmes cardio-vasculaires et d'autres effets secondaires comme DES fait. Même ainsi, la recherche indique que l'utilisation de ces médicaments peut augmenter le cholestérol et de triglycérides totaux, ainsi que les niveaux de sucre dans le sang et le risque de diabète, qui peuvent tous augmenter le risque d'avoir une crise cardiaque (voir «risque cardiovasculaire"). Pour vous assurer que vous pouvez prendre ces médicaments en toute sécurité, votre médecin mesurera votre glycémie et cholestérol niveaux, et peut recommander un exercice de stress test pour déterminer votre santé cardiaque globale.

Risque cardiovasculaire

D'Amico AV, Denham JW, Crook J, et al. Influence des androgènes thérapie de suppression de cancer de la prostate sur la fréquence et le calendrier des infarctus du myocarde mortels Journal of Clinical Oncology 2007;. 25:2420-5. PMID: 17557956.

Keating NL, O'Malley AJ Smith MR. diabète et les maladies cardiovasculaires au cours du traitement privation androgénique pour le cancer de la prostate Journal of Clinical Oncology 2006;. 24:4448-56. PMID: 16983113.

Yannucci J, Manola J, Garnick MF, et al. L'effet de la thérapie privation d'androgène sur le jeûne de lipides sériques et glucose Paramètres Journal of Urology 2006;. 176:520-5. PMID: 16813881.

agonistes de la LHRH coûtent aussi plus que DES et nécessitent visites médicales plus fréquentes. Plus important encore, les agonistes de la LHRH provoquent une poussée temporaire de la testostérone, qui dure en général environ trois semaines à un mois, où la croissance du cancer de la prostate combustibles. Bien que le cancer va régresser une fois la montée se termine et les niveaux de testostérone chuter, les agonistes de la LHRH sont généralement donnés en collaboration avec des anti-androgènes - surtout chez les hommes dont la maladie a métastasé à la colonne vertébrale, pour éviter la paralysie.

Le pic de testostérone est causée par la manière dont ces médicaments agissent sur des récepteurs du LHRH. Comme expliqué dans la figure 3, le récepteur du LHRH normalement ne reçoit que palpitante résultats de la LHRH. Mais la version synthétique de cette hormone utilisée dans les formulations de médicaments demeure "branché" au récepteur, de sorte qu'il ne peut pas s'éteindre. C'est comme laisser le grille-pain dans la position "on" en permanence: Au départ, vous générer beaucoup de chaleur, mais finalement vous brûler les bobines. De même, en prenant des agonistes de la LHRH, les hommes rev le système de la production de testostérone et finalement le porter sur. (Cette poussée temporaire est effectivement évalué par des experts de la fécondité, qui utilisent ces médicaments aujourd'hui pour la fécondation in vitro.)

Antagoniste de la GnRH

Un nouveau type de médicament, abarelix (Plenaxis), a reçu l'approbation de la FDA en 2003, mais pour des raisons commerciales est actuellement pas promu ou disponible pour les nouveaux patients en Europe. Cependant, le médicament a récemment reçu l'approbation réglementaire en Allemagne, de sorte qu'il peut être disponible en Europe d'ici la fin de 2007.

Abarelix est un antagoniste de la GnRH, qui cible les récepteurs à la glande pituitaire et les s'éteint sans l'obligatoire initiale caractéristique de la stimulation des agonistes. En tant que telle, elle permet d'éviter le déclenchement de l'onde de testostérone créée par les agonistes de la LHRH. (Pour plus d'informations sur ce médicament, voir «Recherche sur abarelix.")

Recherche sur abarelix

Garnick Mo, Pratt C, M Campion, J. Shipley l'effet du traitement hormonal pour le cancer de la prostate sur la électrocardiographique Intervalle QT: résultats de phase 3 après un traitement avec leuprolide et la goséréline, seul ou avec bicalutamide et l'agoniste de la GnRH Abarelix Journal of Clinical. oncologie 2004; 22:4578 (résumé). PMID pas disponible.

Koch M, C Steidle, Brosman S, et al. Une étude ouverte de Abarelix chez les hommes avec cancer de la prostate symptomatique au risque de traitements avec des agonistes de la LHRH de Urology 2003;. 62:877-82. PMID: 14624912.

McLeod D, N Zinner, Tomera K, et al. Une étude de phase 3, multicentrique, en ouvert, randomisée de Abarelix Versus acétate de leuprolide chez les hommes avec le cancer de la prostate de l'urologie 2001;. 58:756-61. PMID: 11711355.

Trachtenberg J, M Gittleman, Steidle C, et al. Une étude de phase 3, multicentrique, ouverte label, étude randomisée de Abarelix Versus leuprolide plus Antiandrogen quotidien chez les hommes avec cancer de la prostate Journal of Urology 2002;. 167:1670-4. PMID: 11912385.

Ce médicament est injecté dans le muscle fessier toutes les deux semaines pendant le premier mois, puis après, une fois toutes les quatre semaines. Parce qu'il ya une petite chance que les hommes recevant abarelix peuvent entraîner une réaction allergique, ce qui provoque une pression artérielle basse et des évanouissements, les patients doivent rester dans le bureau du médecin pendant 30 minutes après l'injection pour s'assurer qu'une telle réaction ne se produit pas, ou si elle ne peut être traitée rapidement.

Anti-androgènes

Orchidectomie, DES, agonistes de la LHRH, et l'antagoniste de la GnRH tout de travail en arrêtant la production de testostérone dans les testicules. Mais environ 5% à 10% des hormones mâles sont produites par les glandes surrénales. Ces androgènes, qui sont étroitement liés à la testostérone, peuvent également être convertis en DHT et de promouvoir la croissance du cancer de la prostate.

Étant donné que les récepteurs cibles anti-androgènes au niveau cellulaire, plutôt que dans le cerveau, ils sont classés comme médicaments à action périphérique. Cette catégorie comprend les flutamide (Eulexin), le bicalutamide (Casodex), et nilutamide (Nilandron). La drogue la plus souvent utilisée est le bicalutamide, qui est administré une fois par jour et est moins susceptible que les autres de causer la diarrhée.

Anti-androgènes sont souvent donnés dans la conjonction avec des agonistes de la LHRH afin de contrer les effets de la flambée de testostérone décrit précédemment. Mais cette utilisation est controversée (voir «blocage androgénique combiné: Pro et con" ci-dessous). Anti-androgènes peuvent également être prescrits si une orchidectomie ou agoniste de la LHRH est incapable de maintenir les niveaux de testostérone à des niveaux suffisamment bas.

Estrogen

Diéthylstilbestrol a été le premier type de médicament utilisé dans le traitement hormonal du cancer de la prostate, et il reste dans l'utilisation très limitée aujourd'hui - mais avec les modifications de dosage, et non pas comme premier choix. DES est une forme synthétique de l'hormone féminine œstrogène. Il est efficace pour abaisser les niveaux de testosterone car il inhibe la sécrétion de la LH-RH de l'hypothalamus (voir figure 3).

Malheureusement, à doses modérées à élevées, tels que 5 mg par jour, DES provoque des problèmes cardio-vasculaires importants et augmente le risque d'avoir une crise cardiaque. Pour réduire ce risque, les médecins peuvent tenter de réduire la dose de 1 mg par jour, mais cela provoque un autre problème: À cette dose, les niveaux de testostérone commencent souvent en hausse après 6 à 12 mois de traitement. Aujourd'hui, DES est habituellement prescrit à 3 mg par jour.

Ce médicament est prescrit aux hommes qui apprécient la commodité de prendre un médicament peu coûteux une fois par jour. Certains médecins recommandent de prendre une aspirine de bébé une fois par jour pour réduire le risque de problèmes cardiovasculaires, mais aucune étude n'a été menée pour apporter la preuve que cela fonctionne. D'autre part, les hommes ne disposent d'options pour faire face à un autre effet secondaire fréquent de la DES, la gynécomastie.

Tableau 6: médicaments de thérapie hormones

Nom du médicament par catégorie

Mécanisme d'action

Les effets secondaires

les agonistes de la LHRH

leuprolide (Lupron)

goséréline (Zoladex)

triptoréline (Trelstar)

Agir par l'hypothalamus pour inhiber indirectement la libération de LH par la glande pituitaire

Les bouffées de chaleur, l'impuissance, diminution de la libido, la fatigue, le gain de poids, l'anémie, l'ostéoporose, peuvent augmenter les risques de diabète et de maladies du cœur

Antagoniste de la GnRH

abarelix (Plenaxis)

Cibles LHRH récepteurs dans la glande pituitaire directement, pour empêcher la libération de LH

Les bouffées de chaleur, troubles du sommeil, peu de chances qu'une réaction allergique grave peut se produire

Anti-androgènes

flutamide (Eulexin)

bicalutamide (Casodex)

nilutamide (Nilandron)

Cibler des récepteurs d'androgènes dans la glande de la prostate, la testostérone pour empêcher d'être utilisée par la prostate

Les bouffées de chaleur, l'impuissance, diminution de la libido, sensibilité des seins et le gonflement, nausées, diarrhée, anomalies des tests sanguins du foie, et rarement, une insuffisance hépatique

Estrogen

diéthylstilbestrol (DES, Stilphostrol)

Inhibe la sécrétion de la LH-RH par l'hypothalamus

Les bouffées de chaleur, nausées risque, gonflement des seins et de la tendresse, de caillots sanguins, et (à des doses modérées à élevées) ont augmenté de crise cardiaque

Controverses dans la thérapie hormonale

L'utilisation de la thérapie hormonale nécessite autant un art qu'une science. Les médecins ne s'entendent pas toujours sur le moment où il est préférable de commencer le traitement, si elle doit être continue ou peut être arrêté et démarré à nouveau périodiquement, et si monothérapie ou en association est la meilleure. Voici les points saillants, ce que les études disent - et ce que je crois et suivre ma propre pratique.

Initiation du traitement

Nous avons déjà couvert le débat de longue date sur l'opportunité de lancer un traitement hormonal précoce ou tardive après la découverte de métastases. Comme l'utilisation de l'hormonothérapie a étendu à d'autres situations, des questions sur le moment de commencer la thérapie peuvent également venir.

Pour une utilisation comme traitement adjuvant et néoadjuvant. Votre médecin peut recommander un traitement hormonal avant, pendant et après la radiothérapie. Quelques lignes directrices existent sur exactement quand commencer le traitement hormonal et combien de temps pour continuer. Les options abondent, et les études ne peuvent pas couvrir toutes les situations. Vous pourriez avoir

  • les deux mois de la thérapie hormonale, suivis de deux mois de traitement par rayonnement combinées avec la thérapie hormonale, pour un total de quatre mois

  • les deux mois de la thérapie hormonale, deux mois de la thérapie hormonale et la radiothérapie, suivis de deux mois de la thérapie hormonale, pour un total de six mois

  • de radiothérapie et l'hormonothérapie concomitante pendant deux mois, puis un traitement hormonal pour un total de trois ans.

C'est un domaine où l'art et la science de la médecine entrent en jeu. Je sélectionne tout patient avec une composante de Gleason de 4, ou maladie palpable à l'examen physique, qui est un candidat pour le traitement de rayonnement. Je prescris un traitement hormonal jusqu'à ce que le PSA atteint son point le plus bas (nadir), et que le nadir est maintenue pendant un mois. Il faut généralement deux à quatre mois pour atteindre le nadir. Ensuite, le patient subit un traitement par rayonnement, tout en continuant la thérapie hormonale. Comment l'hormonothérapie à long continue après la fin des traitements de radiothérapie dépend du profil de risque de l'homme. Je traite certains hommes pour une durée totale de 6 mois, tandis que d'autres peuvent être traités pendant 9 mois, un an ou 18 mois.

Pour lever PSA. Comme indiqué dans le volume 1, numéro 2 de Perspectives, quand PSA augmente après le traitement initial et le temps de doublement est inférieure à six mois, votre médecin vous recommandera probablement un cycle complet de traitement hormonal, ce qui peut retarder la progression de métastases les os. Si PSA temps de doublement indique le cancer n'est pas agressif, cependant, et que vous voulez rester sexuellement actives et éviter d'autres effets secondaires, alors retarder la thérapie hormonale tout en surveillant PSA peut être le chemin à parcourir.

Traitement intermittent ou continu

Une fois prescrit, l'hormonothérapie utilisée pour continuer la vie, mais les scientifiques sont maintenant de réévaluer cette stratégie et d'examiner si l'hormonothérapie peut être prise par intermittence, avec ce qu'on appelle les jours fériés de traitement. L'idée est que cela peut non seulement aider à restaurer la qualité de vie - comme, par exemple, le retour de la libido et la santé sexuelle - mais aussi retarder la résistance aux hormones qui se développe finalement chez les hommes prenant un traitement hormonal.

Les essais cliniques évaluant si la thérapie intermittente est aussi efficace ou plus efficace que le traitement continu sont actuellement en cours, il est donc trop tôt pour dire avec certitude.

Combiné blocage androgénique

Combiné androgène blocage - également connu sous le blocage androgénique maximale ou blocage androgénique totale - implique l'utilisation concomitante d'un médicament qui agit au centre sur le cerveau (un agoniste de la LHRH ou GnRH antagoniste) et une autre qui agit de manière périphérique au niveau des cellules de la prostate (un anti- androgènes). De cette façon, vous bloquez toute l'activité des androgènes - non seulement la production de testostérone, mais aussi son action dans la prostate elle-même. Théoriquement, ceci devrait faire l'hormonothérapie encore plus efficace. Mais le blocage androgénique combiné est controversée.

Une grande étude contrôlée, publiée dans le New England Journal of Medicine, a indiqué que le blocage androgénique combiné (dans ce cas, l'agoniste leuprolide LHRH combiné avec le flutamide anti-androgènes) a offert environ un avantage de survie de 25% par rapport à la monothérapie (de leuprolide seul). Mais une plus grande étude de suivi, qui a impliqué une intervention chirurgicale (au lieu de leuprolide), n'a pas trouvé un avantage de survie avec l'ajout de l'anti-androgène. Cette étude - qui a lui-même suscité une certaine controverse - comparé orchidectomie bilatérale seul avec orchidectomie combiné avec le flutamide. (Pour plus d'informations sur ces études, voir "blocage androgénique combiné:. Pro et con")

Combiné blocage androgénique: avantages et inconvénients

Pro:

Dysfonction érectile Crawford, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. Un essai de leuprolide avec et sans flutamide en carcinome prostatique New England Journal of Medicine 1989;. 321:419-24. PMID: 2503724.

Con:

Eisenberger MA, BA Blumenstein, la dysfonction érectile Crawford, et al. Orchidectomie bilatérale avec ou sans flutamide pour cancer de la prostate métastatique New England Journal of Medicine, 1998;. 339:1036-42. PMID: 9761805.

Deux grandes méta-analyses qui ont examiné de nombreuses études comparant blocage androgénique combiné à la monothérapie (en utilisant soit la chirurgie seule ou seuls agonistes de la LHRH) ont conclu que la combinaison offerte seulement un petit avantage de survie - et même cette constatation était incompatible entre les deux analyses. Une analyse, qui a passé en revue 27 études randomisées impliquant 8275 hommes, a estimé que le blocage androgénique combiné s'est amélioré survie à cinq ans de seulement 2% à 3%, tout au plus. (Pour plus d'informations, voir «. L'analyse des études") Cependant, un avantage de «seulement» 2% à 3%, lorsqu'elle est appliquée à des milliers d'hommes qui suivent un traitement, se traduit par des centaines de vies prolongées - de toute évidence un avantage important pour les hommes qui gagnent des mois, voire des années de vie en conséquence. C'est pourquoi j'utilise thérapie combinée pour tous mes patients qui subissent des traitements hormonaux (voir «Ce que je recommande," ci-dessous).

Analyse des études

Groupe de collaboration de la prostate Cancer Trialists.. Blocus androgènes maximale dans le cancer avancé de la prostate: un aperçu des essais randomisés Lancet 2000; 355:1491-8. PMID: 10801170.

Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, et al. Revue systématique et méta-analyse de monothérapie comparaison avec blocage androgénique combiné pour les patients atteints du cancer de la prostate avancé carcinome 2002;. 95:361-76. PMID: 12124837.

La plupart des médecins prescrivent un anti-androgène, un peu avant traitement par l'agoniste de la LHRH commence et puis continuer pour un autre mois après. De cette façon, les anti-androgènes contrer la poussée de testostérone initial, mais sont stoppés lorsque la hausse n'est plus un problème. Ce que beaucoup de médecins ne savent pas, c'est que les niveaux réels de la testostérone pendant le premier mois de blocage androgénique combiné ne sont pas différents si l'anti-androgène est utilisé ou non. L'avantage potentiel de l'anti-androgène est de bloquer les effets de la testosterone circulante au niveau de la cellule de cancer de la prostate.

Ce que je recommande. Même si cela va contre la sagesse conventionnelle, je suis un croyant totale dans le blocage androgénique combiné. Ceci est basé à la fois sur ma lecture des études clés et mon expérience dans le traitement des patients. Prenez, par exemple, l'étude de 1989 publiée dans le New England Journal of Medicine (voir «blocage androgénique combiné: Pro"). La combinaison de leuprolide avec flutamide a donné aux hommes avec un cancer de la prostate le plus avancé encore sept mois à vivre, en moyenne, l'avantage était près de deux ans pour les patients atteints de la maladie métastatique moins avancé. A bord potentiel de sept mois ou la survie de deux ans peut ne pas sembler écrasante à un chercheur, mais il peut être très important pour l'homme affecté et sa famille! Il est également la raison pour laquelle j'ai passé une grande partie de ma vie professionnelle l'élaboration d'un antagoniste de la GnRH qui peut agir sans l'exigence d'un anti-androgène.

Donc j'ai tendance à utiliser des anti-androgènes largement. J'ai rarement, voire jamais, mis un patient sur LHRH monothérapie. Mais je n'utilise pas le blocage androgénique combiné pour de longues périodes de temps, parce que les causes un autre problème. Si vous bloquez le récepteur d'androgène DHT trop longtemps avec des anti-androgènes, quelque chose de connu comme le syndrome de sevrage anti-androgène se produit. C'est une situation paradoxale dans laquelle les actes anti-androgènes comme un agoniste - stimulant les récepteurs - plutôt que comme un antagoniste qui bloque. les niveaux de PSA augmentent, et l'hormonothérapie cesse de fonctionner.

Heureusement, les options existent encore quand syndrome de sevrage anti-androgène se produit. La première chose que je fais est d'arrêter la médication anti-androgène. Les récepteurs ne sont plus stimulés, et d'environ 25% à 30% des personnes de répondre à l'autre branche de la thérapie hormonale, les agonistes de la LHRH.

L'avenir

L'hormonothérapie, le long du pierre angulaire du traitement pour le cancer de la prostate métastatique, peut également améliorer l'efficacité de la radiothérapie et de fournir une autre option pour les hommes dont la hausse PSA indique une rechute de cancer. Comme nous nous tournons vers l'avenir, plusieurs défis restent à relever pour améliorer la thérapie hormonale. Tout d'abord, nous devons déterminer comment mieux affiner le calendrier et la durée de l'hormonothérapie pour les patients, afin de fournir des résultats optimaux. Deuxièmement, nous devons trouver les moyens de surmonter la résistance aux androgènes, de sorte que la vie peut être prolongée encore plus loin. Enfin, il est important de trouver des moyens de réduire ou au moins contre les effets secondaires de l'hormonothérapie, de réduire l'impact sur la qualité de vie des patients.